数据库快照/锁定记录
流程图
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DM-OP-004 数据库快照、锁定、解锁、归档和关闭 Database Snapshot Lock Unlock Archiving and Closure V1 |
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流程说明 |
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流程说明
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流程说明
- 项目数据经理（TDM）确认《DM-FM-013 数据库快照锁定计划表模板》（见工作模板）中所有的工作已经完成 （详见锁库-数据库快照锁定计划）。
- TDM QC进行《数据库快照/锁定计划》内容以及锁库流程的质控，如质控中发现问题，则返回TDM处理，直至所有问题解决，如质控中未发现问题，则通知TDM，并签署《DM-FM-019 数据管理项目质控报告表模板》（见工作模板）；完成上述工作后，TDM QC应及时将《质控报告》以及各质控内容归档在CDTMS-结束阶段-数据库快照/锁定质控。
锁库流程质控具体流程：详见数据快照/锁定质控
- 质控通过后，邮件账户管理员申请将所有具有操作权限的用户更新为只读权限（仅适用于数据库锁定）。
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完成上述工作后，导出数据传输所需数据集。
- 准备数据库快照/锁定及项目揭盲申请审批表并发送项目组审批。
Level 1的数据库快照或锁定:TDM和生物统计师共同准备《DM-FM-014_数据库快照锁定及项目揭盲申请审批表模板》(见工作模板)，TDM负责填写数据快照/锁定的内容及完成情况，生物统计师负责揭盲模块的填写。
- 项目数据经理邮件通知项目组成员已完成数据库快照/锁定和项目揭盲申请的审批。
- 收到邮件通知后，TDM再将最终版的SAS数据集和编码文件传输给生物统计师和统计程序员，具体流程可见数据传输章节；随机专员（如适用）、EDM(如适用)分别传输盲底（如适用）和外部数据（如适用）给生物统计师和统计程序员，并邮件通知传输内容和路径。此过程中请TDM和随机经理邮件抄送对方，保持信息同步。完成后需确认签字版《DM-FM-014 数据库快照锁定及项目揭盲申请审批表模板》已归档于CDTMS-结束阶段-数据库快照/锁定审批。数据库锁定通知存档要求详见【数据导出与传输】。
- 更新锁库后的终版DMP：将签字版DMP归档于CDTMS-数据管理文件-数据管理计划。
培训视频：
CDTMS填写要求
- 人工填写字段：
- “版本状态”、“完成日期”。
- 自动生成字段/文件：
- “快照/锁定编号”、“快照/锁定类型”、“数据分析目的及揭盲用途”、“数据清理等级”、“数据截至日期”：根据系统中最新一次的快照/锁定计划自动生成相关信息。
- “快照/锁定审批表”：根据界面填写的信息，自动生成审批表模板文件，用户根据项目具体情况，在线补充编辑文档内容（相应的填写使用说明，供TDM和项目组人员确认及填写审批表内容时参考，审批表定稿时，TDM需删掉此类文字）。
- “当前版本号”：根据选择的版本状态及在线审核版本升级功能，动态填写。如果V0.001项目组审核后，需要继续升级V0.002、V0.003，使用在线审核功能继续升级审核版。
- 工作流：
- 审核版：未提交→审核中→项目组已审核
- 签字版：未提交→签字中→已签字
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补充说明
- 当所有临床试验数据已被审核、质疑和问题都得到解决，并且数据库不会以任何方式进行改变时，经项目组审批后数据库需要进行锁定。
- TDM在完成数据库锁定后及时填写并同时完善数据导出与传输部分。
- 结束阶段的快照/锁定类型、数据分析目的及揭盲用途和数据清理等级会通过对应的“快照/锁定编号”进行匹配显示，应分别为“数据库锁定”、“最终分析”和“Level1”。
- 如出现同一套数据集有多个分析目的情况，可一次数据快照勾选多个目的，分两次签署数据库快照和项目揭盲审批表，并两次进行对应数据传输，常见场景如下：
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快照/锁定类型
数据分析目的及揭盲用途
数据截止日期
数据清理等级
数据传输日期
是否需要揭盲
盲底接收人
数据库快照
IDMC
2025-06-30
Level 1
2025-07-17
是
独立统计
数据库快照
NDA/pre-NDA
2025-06-30
Level 1
2025-07-28
是
内部统编
知识拓展
数据库快照/锁定
1.数据库快照与最终锁定的区别
1.1数据库快照
通常在研究完成之前，会在一个/多个特定的时间点创建数据库快照，用于统计分析、表单、报告工作。某些数据快照会对需要分析的数据的编辑进行限制。这种限制编辑的方式降低了意外或未经授权的更改数据的可能性。因为在数据库快照完成后，研究经常仍在进行中，数据库中会不断地产生未解决的质疑。数据库快照经常与某些数据清理活动相连，但数据也许不会像在最终锁定时那样被彻底清理。例如，期中锁定时的数据清理活动也许会局限于影响安全性和有效性的关键性数据。
2.2最终锁定
最终锁定只在研究的最后环节进行，而且是整项研究收尾环节的初始步骤之一。一旦终锁开始运行，就再也不能对数据进行更改，并且只有那些负责关闭、交付和归档数据库的人员才可以访问数据库。在执行终锁前，所有数据质疑都已得到解决，所有的医学编码都已完成且被批准，所有的外部数据一致性核对都已完成且批准。有些组织机构也许会在终锁之前再执行一个软锁定，以确保终锁所需要的所有活动都已全部执行。如果遇到终锁完成之后又不得不解锁数据库的情况，数据库解锁标准和程序通常会变得比软锁或数据快照锁定的标准和程序更加严格。
2.数据库快照/锁定的类型
2.1 DSUR（development safety update report）研发期间安全性更新报告
目的：药品注册申请人（以下简称申请人，也包括申办者）对报告周期内收集到的与试验药（无论上市与否）相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。（原文摘引：研发期间安全性更新报告管理规范-总则-第二条）
范围：DSUR主要关注在研的药物和生物制品（无论是否获批上市）干预性临床试验（以下简称为 “临床试验”）的数据和发现。由于获得上市批准后通常还会继续进行临床研发，因此DSUR也应该包含上市后研究的相关信息。DSUR应侧重于试验药，只有当对照药与临床 试验受试者的安全相关时，才需提供对照药的信息。（原文摘引：E2F- Development Safety Update Report研发安全性更新报告-1.3）
报告周期及DSUR数据锁定点：DSUR原则上应将药物临床试验在境内或者全球首次获得临床试验许可日期（即“国际研发诞生日（Development International Birth Date ,DIBD）作为年度报告周期的起始日期。首次提交应在境内临床试验获准开展后第一个DIBD后两个月内完成，后续提交也应以DIBD为基准。（原文摘引：研发期间安全性更新报告管理规范-第二章-第六条）
数据锁定点应是DSUR一年报告周期的最后一天。为便于监管，如果申办者需要DSUR，数据锁定点可以指定为DIBD月份前一个月的最后一天。(原文摘引：E2F- Development Safety Update Report研发安全性更新报告-2.2）
2.2 IB（Investigator's Brochure）研究者手册
定义：指与开展临床试验相关的试验用药品的临床和非临床研究资料汇编。是由申办者提供的，关于试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的资料和数据。（原文：药物临床试验质量管理规范-第七章-第七十三条）
目的：帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守试验方案，帮助研究者理解试验方案中诸多关键的基本要素，包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方式等，主要和次要疗效指标和安全性的观察和监测。（原文摘引：药物临床试验质量管理规范-第七章-第七十三条）
文件结构：按照2020版中国GCP的要求，研究者手册应当包括扉页、保密性说明、签字页、目录、摘要、前言、试验药物的药学信息（包括分子结构、理化性质、药学特性、制剂信息、贮存和使用方法等）、非临床研究信息（包括非临床药理学、毒理学、PK等研究结果）、国内外临床研究信息（包括人体PK研究、安全性和有效性等）、数据总结和研究者指南、注意事项、参考资料（包括已发表文献、报告）等内容。对于已上市药品，研究者手册还应当包括试验药物上市使用经验。（参考：药物临床试验质量管理规范-第七十七条）
更新要求：申办者应当制定研究者手册修订的书面程序。在临床试验期间至少一年审阅研究者手册一次。申办者根据临床试验的研发步骤和临床试验过程中获得的相关药物安全性和有效性的新信息，在研究者手册更新之前，应当先告知研究者，必要时与伦理委员会、药品监督管理部门沟通。申办者负责更新研究者手册并及时送达研究者，研究者负责将更新的手册递交伦理委员会。（原文摘引：药物临床试验质量管理规范-第七章-第七十五条）
2.3 NDA（New Drug Application）新药申请
下面对美国和中国的新药申请做简单介绍
FDA-NDA：当申办者有足够理由能证明药品的安全性和有效性满足了FDA对于上市的要求时，申办者就可以向FDA递交NDA了。所有的新药要在美国上市必须经过新药评审过程。递交材料中必须包含如化学、药理、生物药剂和统计学等方面的技术材料供评审。
一般符合以下情况均可向FDA提出NDA申请：
（1）新分子实体（NME）；
（2）新化学实体（NCE）；
（3）原批准药品相同化学成分的新盐基、新酯基；
（4）原批准药品的新配方组成；
（5）原批准药品的新适应症（包括处方药转非处方药使用）；
（6）新剂型、新给药途径、新规格（单位含量）；
（7）两种以上原批准药品的新组合。
FDA四条加快创新药品上市的特殊审批通道，其主要包括：突破性疗法（Breakthrough）、优先审评（Priority review）、快速通道（Fast track）、加速批准（Accelerated approval）。
NMPA-NDA：申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，可以提出药品上市许可申请。
以下情况可以向NMPA提出NDA申请：
（1）中药创新药；
（2）中药改良型新药；
（3）化学药创新药；
（4）化学药改良型新药；
（5）生物制品创新药；
（6）生物制品改良型新药。
NMPA建立药品加快上市注册制度，对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序来加快创新药品上市。
注：FDA：美国食品及药品管理局（Food and Drug Administration）
NMPA：中国国家药品监督管理局 （National Medical Products Administration）
2.4 Pre-NDA（Pre-New Drug Application）新药上市申请前
FDA：创新化药、生物制品以及生物类似药的申请人在递交NDA申请前，通过与FDA举行Pre-NDA会议，使审评人员熟悉即将递交的NDA申请，并且能得到FDA对格式和内容等相关问题的反馈。如果申请人不开或不能充分准备Pre-NDA会议，当审评期间发现内容和格式问题时，有可能造成不必要的延误甚至影响最后的审批决定。因此，申请人在NDA计划活动中花费时间和精力去充分准备与FDA召开Pre-NDA会议，对于新药上市的成功获批是非常值得和必要的。
上图为FDA Pre NDA内容
NMPA：为鼓励创新药研发和申报，加快创新药上市进程，《药品注册管理办法》对药品注册过程中的沟通交流提出了相关要求，明确药品注册申请人（以下简称“申请人”）可以就重大技术问题与药品审评中心进行沟通交流。新药上市申请前会议（Pre-NDA 会议）是药品上市许可申请前的重要沟通交流会议。申请人在提出 Pre-NDA 会议申请时，需明确会议目的、提出具体的沟通交流问题、充分准备资料和研究数据，以解决 NDA 申报前存在的关键技术问题。(原文摘引：化学药品创新药上市申请前会议药性共性问题及相关技术要求-前言)
2.5 ISS和ISE介绍
ISS（integrated summary of safety）安全性的综合摘要。
ISE ( integrated summary of effectiveness)有效性的综合摘要。
但ISS/ISE不仅仅只是summary 而已，还包括对研究药物的安全性和有效性进行综合性分析的文件。我们将对研究药物进行的所有临床试验的结果汇总在一起并作为一个整体进行分析，从而产生合并的统计结果，这就叫做ISS/ISE分析。另外明确一点，ISS/ISE分析和我们常规的individual study分析一样，也是有SAP指导，也会处理SDTM和ADaM。ISS 和ISE是New Drug Applications (NDAs)的关键要素，这是FDA（USA）法规独有的要求。
另外，the common technical document (CTD)CTD 是一种公认的、通用的格式，用于将质量控制、安全性和有效性汇编并提交给监管部门。这种格式提交给 EMA 和 MHLW 用于NDA 也是强制性的，并且被 FDA 强烈推荐。CTD 由 5 个模块组成；模块一是特定于区域的，其余模块是用于所有区域的。下面的图表总结了 CTD 格式内容，并指出了相当于ISS/ISE 的位置。
参考：
DSUR相关参考文献
E2F_研发期间安全性更新报告URL:https://www.ema.europa.eu/en/ich-e2f-development-safety-update-report-scientific-guideline
研发期间安全性更新报告管理规范（试行）（2020年第7号）URL:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/afced30f3c45431f04b47a7f3faee971
IB相关参考文献
研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则URL: https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/7a46f5d526a64bb53c53e50c6afb9215
药物临床试验质量管理规范（2020年第57号）URL: https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/28/content_5507145.htm
新药申请相关文献：
化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求 URL: https://www.cnppa.org/index.php/Home/Bz/show_2019/id/1338.html
药品注册管理办法 URL: https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/content_5498012.htm
ISS/ISE相关参考文献
M4:人用药物注册申请通用技术文档（CTD）-M4E(R2)指导原则URL: https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20190417174001488.html
临床试验报告
1.背景与定义
临床研究报告（Clinical Study Report, CSR）是临床研究过程中的一份重要的文件，任何治疗性、预防性或诊断制剂（此处指的是药物或治疗）在患者中进行的单个研究的“综合性”完整报告。CSR包含了研究计划（研究方案）、实际研究过程、评价方法、数据分析、有效性和安全性结果，并提供临床研究的整体结论，但一项研究的综合性完整报告并不是临床报告和统计报告的简单合并。
2.结构与内容
国际相关指导原则，例如ICH E3指南对临床研究报告的格式和内容的架构作了规定。
1. 标题页
2. 概要
3. 个例临床研究报告目录
4. 缩略语和术语定义表
5. 伦理学
5.1 独立伦理委员会（IEC）或机构审查委员会（IRB）
5.2 研究的伦理行为
5.3 患者知情与同意
6. 研究者和研究管理结构
7. 简介
8. 研究目标
9. 研究计划
9.1 整体研究设计和计划-描述
9.2 研究设计的讨论，包括对照组的选择
9.3 研究人群的选择
9.3.1 入选标准
9.3.2 排除标准
9.3.3 从治疗或评估中移除患者
9.4 治疗
9.4.1 给予的治疗
9.4.2 研究性产品的标识
9.4.3 患者的治疗组分配方法
9.4.4 研究中的剂量选择
9.4.5 每位患者的研究剂量和给药时间
9.4.6 盲法
9.4.7 既往和伴随治疗
9.4.8 治疗依从性
9.5 疗效和安全性变量
9.5.1 评估的疗效和安全性指标和流程图
9.6 数据质量保证
9.7 研究方案中计划的统计方法和样本量的确定
9.7.1 统计分析计划
9.7.2 样本量的确定
9.8 研究过程或分析计划的变更
10. 研究患者
10.1 患者的处置
10.2 方案偏离
11. 疗效评估
11.1 分析数据集
11.2 人口统计学和其他基线特征
11.3 治疗依从性的测量
11.4 疗效结果和个体患者数据列表
11.4.1 疗效分析
11.4.2 统计/分析内容
11.4.3 个体疗效数据列表
11.4.4 药物剂量、药物浓度以及与效应之间的关系
11.4.5 药物-药物和药物-疾病相互作用
11.4.6 按患者列出
11.4.7 疗效结论
12. 安全性评价
12.1 暴露程度
12.2 不良事件（AE）
12.2.1 不良事件概要
12.2.2 不良事件的列出
12.2.3 不良事件分析
12.2.4 各患者不良事件列表
12.3 死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件.
12.3.1 死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件列表
12.3.1.3 其他重要不良事件
12.3.2 死亡、其他严重不良事件和某些其它重要不良事件的叙述
12.3.3 死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件的分析和讨论
12.4 临床实验室评估
12.4.1 各患者的个例实验室测量值列表（16.2.8）和各异常实验室值（14.3.4）
12.4.2 各实验室参数的评价
12.5 生命体征、体格检查发现和其他安全性相关观察结果
12.6 安全性结论
13. 讨论和总体结论
14. 参考但不纳入文本的表格、图示和图表
14.1 人口统计学数据
14.2 疗效数据
14.3 安全性数据
15. 参考文献列表
16. 附录
16.1 研究信息
16.1.1 方案和方案修订案
16.1.2 病例报告表样本（仅提供唯一页面）
16.1.3 IEC或IRB列表（如果监管机构要求，加上委员会主席姓名）-代表性患者书面信息和同意书样本
16.1.4 研究者及其他重要研究参与者的列表和描述，包括个人简历（1页）或同等的临床研究相关培训和经验汇总
16.1.5 主要或协调研究者或申办方负责医学专员的签名，根据监管机构的要求而定
16.1.6 如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的患者列表
16.1.7 随机方案和编号（分配的患者标识和治疗方法）
16.1.8 稽查证书（如有）（见指南的附录Iva和IVb）
16.1.9 统计学方法的文件
16.1.10 实验室间标准化方法和质量保证程序的文件（如使用）
16.1.11 基于研究的发表文章
16.1.12 报告中引用的重要发表文章
16.2. 患者数据列表
16.2.1 终止研究患者
16.2.2 方案偏离
16.2.3 疗效分析中排除的患者
16.2.4 人口统计学数据
16.2.5 依从性和/或药物浓度数据（如可获得）
16.2.6 个体疗效数据
16.2.7 不良事件列表（各患者）
16.2.8 按患者列出的个体实验室测量值列表，如监管机构要求
16.3 病例报告表
16.3.1 死亡、其他严重不良事件或AE导致的退出的CRF
16.3.2 递交的其他CRF
16.4. 个例患者数据列表（US存档列表）
附录I 概要
附录II 主要或协调研究者或申办方负责医学专员签名
附录IIIa 研究设计和评估计划表
附录IVa 患者处置
附录IVb 患者处置
附录V 退出研究的患者列表
附录VI 疗效分析中排除的患者和观察列表
附录VII 疗效分析中排除的患者数目
附录VIII 章节11.4.2 -统计学/分析内容和附录16.1.9指南
3.展望
从CSR的结构与内容可以看出，EDC原始数据、外部数据、医学编码等都是临床试验报告的原材料，这意味着临床数据管理是临床试验中必不可少的环节。我们需要不断学习国内外相关法律法规、行业标准，提升临床数据的管理能力；目标导向，挖掘相关性，结合基于风险质量管理的手段，主动思考、积极探索新方法，提升数据管理的效率与质量。