风险管理与应急计划

风险管理是对项目进行风险管理计划、识别、分析、回应计划、监督和控制的流程，并把风险可能造成的不良影响减至最低的管理过程。项目风险管理的目标是要提高项目中积极事件的概率和影响，降低反面事件的概率和影响。风险管理的核心目的是管住各个可能出现风险的环节，并提前采取措施予以防范。应急管理的核心目的是客观、正确、有效地评判风险因素和发生概率，并对风险管理给予评价。

CDTMS填写要求

• 如项目存在由于项目限制因素或者各种原因导致的不确定因素，在可预期的风险下，根据实际情况填写该部分内容；如不涉及，无需填写。
• 保存后信息无法修改，请确认相关信息无误后再保存。

知识拓展

基于风险的质量管理(RBQM)

1.背景

1.1 法规要求

2013年，EMA与FDA开始推荐采用基于风险的质量管理（Risk-based Quality Management, RBQM）。

2016年，ICH发布的ICH E6（R2）中指出，申办方应该定义哪些风险（通过减轻行动）可被减轻和/或可以接受；检测偏离预定义质量容限（QTL）的偏差应触发评估以确定是否需要采取措施；质量管理活动应形成文件并传达给利益相关者，以促进临床试验期间的风险评估和持续改进；申办者应定期审查风险控制措施，以确定实施的质量管理活动是否保持有效和相关；申办者应描述试验中实施的质量管理方法，并总结临床研究报告中预定义质量容限的重要偏差。

2020年，中国发布新版GCP，明确提出申办方应建立系统的、基于风险的方法对临床试验实施监查。

2021年12月，DIA中国数字健康社区编撰的《基于风险的质量管理建议书》正式出台。

2022年1月，为促进与指导申办方在临床试验过程中对中心化监查的实践与应用，CDE发布《药物临床试验中心化监查统计指导原则（试行）》，预示着监管机构将“基于风险”理念纳入落地阶段。

1.2 临床试验面临的挑战

• 试验设计变得更加复杂，导致需要耗费更多资源，研发成本不断攀升；
• 复杂的试验环境可能使招募受试者参加试验变得困难，导致入组率降低；
• 试验规模和数据录入不及时，导致较低的数据量，难以获得准确的数据分析结果。

综上，临床试验的开展、执行和监督临床试验面临诸多挑战，使得临床试验朝着“基于风险”转型，以提高数据质量、关注关键数据和关键流程、保障受试者安全。

2.概念与定义

不同组织或文献对于RBQM和RBM有不同解读，可多种结合理解。

• 基于风险的质量管理（Risk-based Quality Management, RBQM）

• EMA reflection paper 2013：RBQM是指在临床试验的生命周期中，确定、评估、控制、沟通和审查与临床试验相关的风险的系统流程。
• 《基于风险的质量管理建议书》：RBQM是指由申办方或合同研究组织(Contract Research Organization, CRO)的跨职能部门，以风险评估作为基础，通过智能化、前瞻性的方式将“质量源于设计”纳入试验设计和质量管理计划的设计中，使临床试验中质量管理活动整体（如监查、质量控制访视、稽查等）的关注点和活动，聚焦于对受试者安全、个人信息安全和数据质量有最大影响的方面。

• 基于风险的监查（Risk-based Monitoring, RBM）

• 《基于风险的质量管理建议书》：RBM是指由申办方或CRO的临床运营团队为主，通过使用累计的数据结合统计评估方法，智能化、前瞻性地使监查的关注点和监查活动聚焦于对受试者安全和数据质量有最大影响的方面。
• 《药物临床试验中心化监查统计指导原则》：RBM是一个结合了现场和中心化监查的动态临床试验管理过程。

3.应用范围

一般来说，相较于I期健康人试验与非干预性试验，RBQM更常应用于患者参与的试验（II期和III期）和干预性试验。通过实施RBQM，患者权益、试验方案依从性与数据完整性可以得到更好保障。此外，受试者数量与研究中心数量也是影响是否使用RBQM的重要因素。

4.关键组件

4.1 概述

RBQM的关键组件包括：风险管理（Risk Assessment）、质量容忍度（Quality Tolerance Limit, QTL）、关键风险指标（Key Risk Indicators, KRI）、中心化监查（Centralized Monitoring, CM）、非现场/远程监查（Off-Site/Remote site Monitoring）、简化SDV（Reduced SDV）、简化SDR（Reduced SDR）。

4.2 应用情况

4.2.1 总体应用

近年来各组件的总体应用情况如下图。其中，风险管理在2020年应用高达93%，各组件应用占比也在逐年上升。总体来说，RBQM的应用正朝着混合应用、多模块模式的趋势发展。

4.2.2 具体案例

4.2.2.1 质量容忍度(QTL)

根据2020年GCP第三十一条(四)，预先设定质量风险的容忍度时，应当考虑变量的医学和统计学特点及统计设计，以鉴别影响受试者安全和数据可靠的系统性问题。出现超出质量风险的容忍度的情况时，应当评估是否需要采取进一步的措施。

指标（Parameter）+阈值（Threshold）=QTL。难点在于阈值的设定，阈值可以是一个指标（如：高/中/低），可以是一个范围（如：100-200），也可以是单个数值（如：100例受试者）。阈值有以下几种获得方式：①专家判断；②历史数据；③统计方法计算。

QTL需定义和记录的项目：

以下通过具体案例，分析如何定义和报告QTL。

假设试验设计：一项III期随机开放试验，比较新型口服抗凝剂与华法林在心房颤动患者中的疗效，主要疗效终点为卒中，主要安全风险是出血，访视为每90天一次，试验由数据和安全监测委员会监测。该试验将随机抽取20000名受试者。

定义QTL：下表通过3个指标对QTL进行定义：

报告QTL：下表基于上表第1个指标“不符合方案预设标准的随机受试者的百分比”，包括3个场景：①QTL以下的指标；②指标超过QTL，无影响；③在试验期间指标超过QTL，但在试验结束时低于QTL。

4.2.2.2 关键风险指标(KRI)

关键风险指标指可能标识某一风险领域变化情况并可定期监控的统计指标。通常用于监测研究中心水平的风险，是RBQM最常用到的指标。

4.2.2.3 中心化监查(CM)

中心化监查是一种应用统计分析对临床试验数据进行中心化监查的方法。通过分析各个研究中心内部和中心之间的数据趋势、数据范围及一致性，并分析数据的特点和质量，可发现研究中心的风险程度从而优化监查的针对性和效率。

*DQA：Data Quality Assessment 数据质量评估

5.作用

领先的RBQM解决方案能够将研究数据可视化，并对结果进行进一步的预测分析，能够通过健全的中央化监查、优化的源数据核查以及灵活的研究中心交互实现临床试验的数字化监查，让申办方以及CRO在复杂的临床试验环境中随机应变，灵活调整，以合理成本实现合理质量预期。

6.最佳实践

应用RBQM旨在确保尽早发现问题，更加注重解决和预防问题的再次发生。通常情况下，数据管理员作为在RBQM执行框架下的中心监查团队的一员，需具备以下能力：

• 临床研发背景：能够对方案有正确的理解，并能进行风险识别/评估，并向团队建议适宜的行动方案；
• 沟通技巧：能够清晰表达所发现的风险，并协调团队进行适当减缓、改进、修正措施；
• 批判性思维：能够根据不同来源的复杂数据进行有效分析，以支持行动决策；对于同一问题，可以从宏观及微观层面判断风险，从而决定重点关注区域；
• 领导力：能够进行有效的跨部门沟通，并针对已发现风险推进适当的调整工作；
• 数据管理和临床操作知识：能够识别和洞察数据趋势或异常值；
• 技术应用：能够充分使用现行技术进行相应的分析工作。

  参考：《基于风险的质量管理建议书》

  https://www.transceleratebiopharmainc.com/assets/risk-based-monitoring-solutions/

  药物临床试验质量管理规范（2020年版）