流程说明

EDC已上线后、中心开通录入权限的EDC账户之前，CRA需提供本地实验室参考值范围给数据科学中心DM或Lab DM进行系统配置，通常与账户管理申请同步提交。

1. 本地实验室参考值范围管理（DM管理）

• TDM/DM以SOP-CDSC-003F1_本地实验室参考值范围表 Local Lab Reference Range Form V3.0(见工作模板)作为项目工具文件；
• TDM/DM培训时告知CRA获取签字版（PI或实验室负责人）的本地实验室参考范围原始文件（文件统一使用检验科提供的PDF原始文件或者本地实验室参考值范围表-需签字）后，邮件发送TDM或DM审核；
• 如材料审核不通过，TDM或DM邮件反馈CRA相关问题予以材料修改指导，直至材料审核通过；
• 如材料审核通过，TDM或DM按《本地实验室参考值范围表》配置进EDC，DM（QC）检查并确保EDC配置正确后，TDM或DM邮件通知CRA配置完成；

RAVE系统的实验室设置，可将年龄单位设置为岁或月，TDM或DM在配置范围前，需确认Range Type选择与Architect中的lab settings保持一致，否则无法匹配,Range Type选择“Age_Sex_Global_Local”；当范围仅在一个年龄阶段可用时，可设置下限年龄的单位为岁，上限年龄的单位为月，例如19-19岁，下限可设置为19years，上限可设置为239months。其余恒瑞现用EDC系统实验室设置的年龄单位均为岁。

• 本地实验室参考值范围如有新增、更新、更正，可重复以上步骤（PI或研究中心相关实验室授权人员实际签字较为困难时，可先由CRA提供未签字版excel给TDM或DM审核，审核无误后再签字提供给TDM或DM进行配置）；
• 每次实验室参考值范围配置完成后的3个工作日内，由管理参考值范围的TDM或DM及时将签字版的《本地实验室参考值范围》上传至CDTMS-设计阶段-实验室参考值。

培训视频：

HRTAU4.0 EDC LAB批量导入.mp4

HRTAU2.8.4 EDC LAB批量导入.mp4

Rave EDC LAB批量导入.mp4

Rave EDC LAB范围录入.mp4

2. 本地实验室参考值范围管理（LabDM管理）

• 实验室参考值范围能为实验室数据的临床意义提供判定依据。参考值范围由年龄、性别及生效日期等因素决定。一般由临床监查员负责收集、更新和存档实验室参考值范围原始文件。

• 全局实验室是指基于HRTAU4.1系统，实验室相关数据由实验室数据管理员（Lab DM）统一在全局实验室中进行更新及维护。项目任何实验室相关问题，请联系实验室小组公邮<GRP-CDSC-MEDLAB@hengrui.com>。

• 实验室标准库信息（检测模块、检测项以及单位等）由实验室数据小组后台统一配置并维护；
• 项目实验室参考范围由实验室小组在全局实验室中统一建立并维护；
• 机构实验室参考范围在机构层面统一管理，不再需要每个项目单独维护。

• 在项目中心信息配置完成后，可进行项目实验室参考范围配置；
• TDM培训告知CRA获取签字版（PI或实验室负责人）的本地实验室参考范围原始文件（文件统一使用检验科提供的PDF原始文件或者本地实验室参考值范围表-需签字，优先使用检验科提供的PDF原始文件）后，发给Lab组公共邮箱<GRP-CDSC-MEDLAB@hengrui.com>审核，并抄送数据管理人员，一般在收到原始文件后的3-5个工作日内完成配置，如有紧急情况，可邮件提前与Lab DM沟通；
• Lab DM从CDTMS获取本项目检查项列表，并审核材料，如有问题，会通过邮件直接与CRA沟通解决相关问题，审核无误后建立并管理中心-实验室相关数据（实验室名称、参考范围、单位等）；
• Lab DM（QC）根据本地实验室参考范围原始文件针对配置进行确认，确认无误后，邮件通知TDM或DM和CRA；
• TDM或DM在收到邮件通知后：

1) HRTAU4.1.0系统：若邮件中有要求DM调用该参考值范围，TDM/DM需前往EDC端-中心管理-中心-实验室添加实验室并选择相应的检查项同步LNR，同步完成后，通知CRA实验室参考值范围可供前台调用；

2）HRTAU4.1.8/4.1.20系统：若邮件中回复“已调用”，则DM无需操作，前台已正常匹配。

培训视频：

HRTAU4.1 EDC DM使用端同步LNR.mp4

2) Rave系统：Lab DM 确认配置完成项目即可使用。

• 本地实验室参考值范围如有新增、更新、更正，可重复上述步骤1-4；
• 每次实验室参考值范围同步完成后，由处理参考值范围的Lab DM及时将实验室参考范围原始文件上传至CDTMS-设计阶段-实验室参考值.

3. CRC录入外院LNR

对于HRATU4.1.20项目或HRATU 4.1.8项目可在建库/数据库修订时设置外院范围开放填写，由CRC在EDC中自行填写外院Lab名称和LNR，无需再提交申请表。

部分项目中心实验室范围由CRC 作为外院范围录入在EDC 中，符合中心实验室范围由CRC录入的条件：对项目某检查模块所有检查项（比如尿白蛋白肌酐比模块的尿白蛋白/尿肌酐比值），本中心无法检测，该模块检查项均送往中心实验室进行检测。

注意：如项目某个检查模块仅个别检查项需送往中心实验室（比如血生化中的淀粉酶、脂肪酶等）检测， 此类情况可由Lab DM 将中心实验室范围配置到项目中心实验室范围中，无需CRC 录入。

4. 教科书范围管理

• 当确定本地实验室范围缺失且医学、研究者同意使用教科书范围补充时（仅申请缺失项的教科书范围，无需申请项目涉及的所有检查项范围），由CRA或TDM或DM根据SOP-CDSC-003F2 教科书范围申请表 V2.0（见工作模板）制作项目工具文件发给Lab组公共邮箱<GRP-CDSC-MEDLAB@hengrui.com>，申请缺失项对应单位的教科书范围上下限；
• Lab DM审核不通过，申请人要补充相关材料，最好能附上参考文献； Lab DM审核通过，则参考《恒瑞教科书范围库》提供相应的教科书范围，并发送医学经理（Medical）审核；
• Medical审核通过后签字批准《教科书范围申请表》，由Lab DM及时将签字版《教科书范围申请表》上传至CDTMS-设计阶段-实验室参考值；
• Lab DM及DM进行参考值范围配置与确认。

CDTMS填写要求

• 由负责实验室范围管理的DM（或Lab DM）进行填写，建议上传的文件按照统一的命名格式，不同中心的参考值范围不要传到一条记录下，请避免打包上传。
• 选择配置实验室参考范围的“中心编号”，“中心名称”自动匹配；
• 填写配置实验室参考范围的“实验室名称”以及对应“实验室编号”
• “原始参考值范围”应上传签字版，“可上传参考值范围”仅针对Rave系统，项目不做强制要求。
• 申请配置日期：Lab DM /DM收到CRA/DM申请配置参考范围邮件的日期，申请配置后的2个工作日内需要填写此字段。
• 配置完成日期：Lab DM /DM完成实验室参考范围文件审核后, 并在系统完成实验室参考范围配置的日期，完成系统内参考值配置后的2个工作日内需要填写此字段。
• 2023年6月1日之前收到的实验室参考值范围文件，无需补充申请配置日期/配置完成日期。

知识拓展

1. 实验室数据管理背景

1)实验室参考范围

也可以理解为正常值范围，尽管不是所有的情况下的参考范围都可以被认定为真正的“正常”。参考范围是根据分析大量样本后运用统计学方法而建立的。实验室的测试结果如果无法通过分析与其他数据进行比较，这些数据将毫无意义。实验室的测试结果，通常与同一受试者的样本（不同时间，如基线值）进行比较或者与实验室参考范围进行比较。

实验室参考范围可能会因年龄、性别、疾病过程或者地理区域差异而各不相同，因此同一个实验室测试可能会有多个参考范围。实验室可建立自己的参考范围或者从公开发表的文献上获得参考范围。参考范围通常包括上限值和下限值、单位和有效期。参考范围也可根据需要，专门针对年龄或性别制定。这些范围在试验中通常只需要收集一次，除非有收集方法、使用仪器或者测试方法的改变，也可能因实验室的许可证的原因更新相应的参考范围的文件。
实验室检测的参考范围取决于多种因素，包括性别、年龄、种族、体重、地理或者样本收集时间。针对有明显差异的因素，参考范围应根据其实际需要区分为各自小的参考范围组。如果参考范围未根据实际影响因素进行区分，就会产生过大的参考范围而丧失区分能力。最常用的不同参考范围组是针对不同性别和年龄因素的区分。

一般来说，临床试验中一般会采用如下两种实验室进行样本的测试：中心实验室和本地实验室。这两种实验室在临床试验中都有他们的优缺点。

本地实验室：一般是指位于研究中心内或者非常接近研究中心的实验室，用于需要立刻被检测的样本。例如研究中心的受试者出现不良反应可能需要及时的检测，这些测试就可以在本地实验室进行。

中心实验室：中心实验室属于独立的医学实验室，是为多中心的研究而设计。现在越来越多的临床试验开始使用中心实验室。国内中心实验室比较好的代表：比如金域检测，泰格观合以及药明康德。国外的中心实验室更成熟：比如昆泰PPD以及Covance。

优缺点：

1. 由于本地实验室更接近研究中心，所以实验室检测能及时分析，从而可以尽快做出下一步临床判断。而中心实验室由于需要接受各个研究中心收集、储存的样本，所以相比于本地实验室需要花费更长时间。
2. 每个研究中心有自己的本地实验室，每个本地实验室都可能由于检测仪器试剂，检测方法不同而有实验室自己的参考范围；而中心实验室作为从事临床试验分析的一个独立的实验室，可以分析项目要求的所有的实验室检测项，使用试验特定的检测试剂盒、验证后的检测仪器，标准化检测方法以及同一套实验室参考范围，保证了结果的一致性和可分析性；但中心实验室一般花费较高且分析结果不易及时获取。

实验室参考值的应用：
实验室检查一般需要进行正常参考范围核查。这一功能在许多数据管理系统内已经作为单独的功能来实现。在标准化的实验室检查CRF内配置实验室检查项以其正常参考范围也能够实现对实验室检查范围的自动核查，并对超出正常参考范围的数据给出及时的提示。实验室参考值范围管理，有效地解决了实验室数据采集与清理的关键问题，提高了建库的效率以及实验室数据清理的效率和质量。

2)临床试验中实验室数据管理现状

1. 目前在临床实验中，中心实验室指标的检测是国外发达国家多中心临床试验常常使用的方法,此方法可以大大提高实验室检验结果的可靠性. 但是在国内的临床试验,由于经费和标本储存方式等诸多因素,样本常在每个临床单位各自的本地实验室进行检测, 各中心参考范围也会由于检测仪器,试剂等不一样而变化。
2. 实验室检查相关信息没有统一标准，比如各个项目，以及各个研究中心的实验室检查项命名规则不统一，造成同一个检查项在不同项目或者不同实验室中的名称不一致，对于实验室数据管理造成了一定的不便。
3. 由于每个中心都可能会参与多个临床项目，所以还需要根据项目不同，同一个研究中心的实验室可能还需要建立多套实验室参考范围，这就造成大量的重复工作。在我们以往的项目中，同一个研究中心的实验室被多个项目使用，同一套实验室参考范围多次重复设置，浪费了大量的时间及精力。

2. 实验室标准库

1)实验室检查项命名标准化

对于国内项目，同一个检查项在不同项目的名称经常不一样，是因为每个实验室都有自己的一套实验室检查命名规则，这个时候我们就可以参照“中华人民共和卫生行业标准“来统一项目中的实验室检查项的中文命名，避免同一个检查项在项目中出现不同名称, 例如血常规检测项“白细胞计数”。

国际标准按照CDISC 术语集(Terminology)的标准，引入Laboratory test code 作为实验室检测项的缩写，Laboratory test name 作为实验室检查项的英文名称， 并将CDISC code 作为检查项编码， 从而对实验室检查项的命名进行标准化规范化的管理。例如血常规检测项白细胞计数， 英文名称(Laboratory test name):“Leukocytes”，缩写(Laboratory test code):“WBC”.

参考资料：https://www.cdisc.org/standards/terminology/controlled-terminology

中华人民共和国国家卫生健康委员会 (nhc.gov.cn)

2)LOINC Code-- 观测结果标识符逻辑命名与编码系统用户指南

LOINC®的全称是Logical Observation Identifier Names and Codes，中文名称为“逻辑观测指标标识符命名与编码系统（下文简称为LOINC）”. LOINC是由美国一家医疗卫生研究院于1995年发起和创建，并一直维护和更新至今的一项临床词表标准。LOINC数据库提供了一套通用名称和标识码，用于标识实验室检验项目和临床观察指标的医嘱和结果概念。 由于各个检验机构对于检测项的命名以及检测方法等都会存在差异，对于实验室内部的人员来说能非常清楚这些差异， 但是对于和外部的沟通而言确存在很大的难度。所以引入Lonic code，每条LOINC记录都与唯一一种试验结果相对应，旨在促进临床结果的交换与汇集，使其更好地服务于临床医疗护理、患者结局管理以及科学研究工作。每条记录都包括如下六种说明性的字段（fields）:

• 成分（Component；或分析物、受检物，analyte）：如钾（potassium）、血红蛋白（hemoglobin）、丙型肝炎抗原（hepatitis C antigen）。
• 受检特性（Property measured）：如质量浓度（a mass concentration）、酶活性（enzyme activity；催化速率，catalytic rate）
• 计时（Timing）：也就是说，一个测度指标（measurement）是片刻或短时间内即可获得观测结果，还是需要更长的时间，如24小时尿液标本（24-hour urine.）。
• 样本类型（type of sample）：如尿液（urine）、全血（blood）。
• 标尺类型（type of scale）：例如定量型（quantitative；其实这才是真正意义上的测量）、

序数型（ordinal；一套具有秩次的结果选项，如“存在（present）和不存在（absent）”、“1+、2+和 3+）、名义型（nominal， 如E. coli和Staphylococcus aureus），还是叙述型（narrative，如X射线检查的口述结果）。

• 获得试验结果或其他观测结果时所采用的有关方法: 采用不同方法检测同一成分（分析物），而其临床意义（clinical significance）或临床参考值范围（clinical reference ranges）又不相同的情况下，就需要将试验方法作为试验名称的一部分，以示区别。比如，使用试纸条（test strip）测定全血葡萄糖（whole blood glucose） 就需要在方法字段（method field）中加以区别。

目前在美国大部分医学实验室已采用Loinc code。 包括全美最大的几家商业实验室中， 比如Quest Diagnostics LabCorp，梅奥医学实验室集团等（Mayo Medical Laboratories）已将其作为各自可报告检验项目结果的编码系统。同时法国、加拿大、德国及瑞士等国家也就各自的LOINC标准引进项目。在国内，香港、台湾也已开始先将LOINC作为参考术语标准，在其信息系统之中开展了应用。Loinc code提供了一套国际上比较通用的名称和标识码，用于实验室检验项目和临床观测指标的命名编码，所以未来国内实验室，不管是中心实验室还是本地实验室，逐步引进Loinc code 并应用于临床药物试验中也是一种趋势。

参考资料：Home – LOINC

3)教科书参考范围

项目进行过程中出现无法获取本地实验室参考范围的情况，项目就可以对缺失参考范围的检测项申请教科书参考范围。国内教科书范围一般采用中华人民共和国卫生行业标准参考区间，该参考区间的建立和研究工作量和成本巨大，目前普遍认为，该参考区间比实验室自己建立区间范围更为现实、合理。而且该参考区间标准基于中国成年人样本群的多中心研究结果。

对于国际项目，Tietz book系列作为检验医学现代教科书，也是重要的参考资料。手册中提供了关于常见检测以及罕见和高度专业化的检测信息。讨论可能影响检测结果的生物学变量，重点放在参考范围、诊断信息、实验室数据的临床解释。书中每项检测项都包括必要的信息，如检测名称和方法、标本和特殊要求、参考范围、临床意见和备注等。所以在项目中实验室无法提供参考范围时，我们可以申请使用这些教科书参考范围。

参考资料：中华人民共和国国家卫生健康委员会 (nhc.gov.cn)

《全国临床检验操作规程 第四版》

Tietz_Clinical_Guide_to_Laboratory_Tests

Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics-2015_7th