随机化与药物管理系统

RTSM系统即Randomization & Trial Supply Management System，直译为随机化与供应管理系统，是基于多中心的受试者随机化及临床供应管理系统。目前我们使用的RTSM系统主要是HRTAU RTSM和Rave RTSM。

当然仍然有特例项目，没有使用系统进行随机，而是使用传统的信封随机的方式进行随机入组。当遇到这种项目时，需要注意以下两点：

1：我们部门仅支持信封随机方法中的随机号生成部分，不支持信封随机的物料准备和包装；

2：当前信封随机的使用案例，仅有澳洲I期项目，当地的药方管理人员是非盲人员，参与准备信封物料。

目前也有部分项目外包，当随机外包时，也需要注意以下两点：

1：随机化专员在外包随机中需要做的事情有：审核方案；审核药物包装方案；审核RTSM系统配置需求；审核UAT计划；参与UAT测试；反馈RTSM系统上线后修订需求；审核揭盲流程。

2：不参与外包随机供应商的选择；不审阅敏感性文件；不参与文件签署。

若项目为外部随机，相关对接工作流程请参考 “eCRF设计与搭建- 2. 随机相关eCRF搭建”章节。

若项目为外单位随机且不进行对接，TDM在审核项目管理计划时，增加需求，当随机比例达25%，50%，100%（与DMRP保持一致的频率）时，由外部随机主动提供随机列表及药物编号报告用于比对，建议随机比对频率根据项目自行调整，比如简单1期，入组快，人数少，可以仅100%入组后再比对。

常用的外部随机供应商有：杉互、博佳、Almac，其中杉互、博佳可以与HRTAU系统对接，杉互、Almac可与Rave系统对接，对接流程请参考杉互IRTON对接HRTAU-20241220.pdf杉互IRTON对接Rave-20241220.pdf

CDTMS填写要求

• 若由数据科学中心内部负责项目随机化工作，则由随机化专员根据项目方案确认并填写该节点。
• 若该项目随机化工作外包，则由TDM填写此节点，“随机化负责单位”选择“外单位随机化部门”。

知识拓展

1.随机分配类型

药物临床试验的随机分配（亦称随机分组）是指参与临床试验的每位受试者的分组过程必须满足以下两点：一方面是不可预测性，指受试者、研究者以及参与试验的其他相关人员，均不应在随机分配实施前预先知晓或预测到治疗分配的相关信息。另一方面是机会均等，指在一定条件下(例如，在分层随机中的一定条件是指同一层内)，每位受试者被分配到同一治疗组的概率相等。同时注意，随机分配到不同治疗组的概率可以相等（平衡设计），也可以不等（非平衡设计）。

1.1 简单随机

简单随机又称完全随机，是指以特定概率将受试者分配到每个治疗组，分配到每个治疗组的概率可以相等（例如，1:1分配给试验组和对照组），也可以不等（例如，2:1分配给试验组和对照组），受试者随机分配到各个治疗组的概率与受试者的基线特征或预期结局等因素无关。

简单随机分配具有以下性质：①对每位受试者进行独立的随机分配；②每位受试者被分配到同一治疗组的概率相等。

因此，简单随机分配只与样本量和分配比例有关。其优点是操作简单、易于实施，能最大限度地保持随机分配的不可预测性。

简单随机分配的缺点是，在各个时间段内入组受试者的实际分配比例有可能不同，大多数临床试验是按时间顺序招募的受试者，如果某个基线协变量为预后因素，且该协变量在不同时间段入组的受试者间差异较大，采用简单随机分配则可能导致该基线协变量在组间分布不均衡，从而引入偏倚。例如，呼吸道疾病的基线症状在冬季往往比夏季更严重，采用简单随机分配的实际分配结果可能是，在冬季入组的患者试验组多，夏季入组的患者对照组多，从而造成组间基线症状不均衡，进而影响疗效评估。另外，当试验样本量较少或基于期中分析提前终止试验时，简单随机分配可能造成实际分配比列明显偏离预先设定。

1.2 区组随机

区组随机是指将受试者在每个区组内进行随机分配的过程。区组长度（区组内计划入组的受试者数）可以相等，也可以不等，关键是区组长度需保持盲态，不应在研究方案中描述区组长度，除设定随机参数配置文件的人员外，受试者、研究者以及参与试验的其他相关人员均不应知晓区组长度。若区组长度的盲态保持遭到破坏将对试验造成严重偏倚最终影响疗效评估。例如，非盲试验中，若研究者事先知晓区组长度，同一区组最后一位入组受试者的组别可在入组前获知，从而导致研究者在入组受试者时的选择偏倚；双盲试验中，当有受试者因严重不良事件而紧急破盲后，同一区组剩余受试者的组别有较大可能被推理出。

当随机分配结束时，如果某区组实际入组的受试者例数小于该区组长度，则称该区组为碎片区组。如果一个研究中的碎片区组数量较多，可能影响随机分配比例和组间基线均衡性。因此，应尽可能减少或避免碎片区组。

区组长度要适中，太长易因碎片区组导致组间分配不均衡；太短则易造成同一区组内受试者分组的可预测性。为减少可预测性，可考虑采用多个区组长度并随机设置，或采用其他预测性更小的随机分配方法。

与简单随机相比，区组随机可使同一时间段同一区组内的受试者在各治疗组间的分配比例符合预设要求。当受试者基线特征可能随入组时间变化，且完成所有受试者入组所需的时间较长时，区组随机分配有助于减少季节、疾病流行等客观因素对疗效评价的影响，也可减少因方案修订（例如入选标准的修订）所造成的组间受试者比例失衡。

需注意，理论上简单随机和区组随机可以有效地保障各种已知的和未知的基线特征在组间的均衡性，但仍然有一定的可能性观察到个别基线因素在组间分布不均衡。因此为了预防可能出现重要基线因素在组间分布不均衡的情况，可考虑把重要基线因素作为分层因素进行分层随机。

1.3 分层随机

如果某些基线特征（例如，受试者的病理诊断、年龄、性别、疾病的严重程度、生物标记物等）对药物的治疗效应影响较大，一旦这些因素在组间分布不均衡，将影响试验结果的评价。先按重要基线特征对受试者进行分层，然后在每层内再进行独立的随机分配，即为分层随机。这些基线特征被称为随机分层因素。在分层基础上，如果各层内采用区组随机分配，则被称为分层区组随机。

分层随机分配的优点在于，它能确保由分层因素所构成的各个层内的受试者都是随机分配到各个治疗组的，从而保证分层因素在组间的均衡性。

分层随机中，若各层内采用简单随机分配，则有可能导致组间分配比例偏离预先设定值。因此，可考虑采用分层区组随机。尤其是当分层随机分配所构成的各个层的样本量不能事先确定，而是基于实际入组情况而定时，若层内采用简单随机分配，往往无法保证试验组与对照组的实际随机分配比例符合预先设定，并有可能导致组间基线协变量失衡（当某些层的实际入组受试者较少时更易发生），在这种情况下，为保证各层内组间分配比例符合预设及组间基线均衡，建议采用分层区组随机。

如果分层因素较多，随机化的层数将呈指数级增加，当随机分配结束时，可能会导致某些层的受试者过少，造成某些层受试者的实际组间分配不均衡，甚至都在一个组别中；也可能引起其他因素在组间分布不均衡；若采用分层区组随机可能产生较多的碎片区组；以上情况均可能影响统计分析结果。因此申办者应慎重选择分层因素，应就分层因素的选择及层的划分提供依据并阐明合理性，应注意避免选择并不重要的分层因素而忽略其他重要因素从而影响试验结果的情形。当使用分层随机分配时，应当在统计分析时对分层因素加以考虑。

1.4 知识拓展—适应性随机（动态随机）

适应性随机是指根据已经入组的受试者信息来调整当前受试者被分配到不同治疗组概率的随机分配过程。与上述随机分配方法不同的是，适应性随机对当前受试者的随机分配依赖于已入组受试者的信息。适应性随机包括协变量适应性随机分配、应答适应性随机分配等。

适应性随机无法通过提前制作随机分配表的方式来实现，需要通过程序或软件来实现。适应性随机可能有增加I类错误率的风险，应谨慎使用。若采用，申办者应充分说明其合理性，并考虑使用合理的统计分析方法（例如随机检验或置换检验）及对I类错误率等方面的影响，随机分配过程和使用的程序需存档以备监管机构审核。

1. 协变量适应性随机

协变量适应性随机分配是指当前受试者的分配，部分或者完全取决于其自身的基线特征及已入组受试者的基线特征和随机分配结果。常用的协变量适应性随机分配方法是最小化法，即将当前受试者以较高的概率随机分配至能够使得组间基线协变量不均衡性最小的组别；这一概率须事先确定，并应阐明分组概率的计算方法。协变量的选择原则同分层随机。

与简单随机相比，协变量适应性随机可增加治疗分配的可预测性，应注意采用合适的方法减少可预测性。与分层随机相比，协变量适应性随机能均衡更多的分层因素，但过多的分层变量可能导致随机分配的变异减少，增加可预测性。另需注意使用适当的统计分析方法（例如，随机检验或置换检验），并注意避免增加I类错误率。

2. 应答适应性随机

应答适应性随机是指新纳入的受试者的随机分配概率根据已随机受试者的治疗结局而改变，适合能较快确定临床结局的试验。常用的应答适应性随机分配方法是“胜者优先”法。

应答适应性随机是存在争议的，一些研究者认为，不能用无法得出结论的期中分析结果改变正在进行的试验的随机分配；同时现有的用于应答适应性随机的统计分析方法，均基于一些难以验证的假设。统计分析应考虑试验设计并应充分说明统计分析方法的合理性。

研究方案中的随机化与盲法

1.临床试验方案定义

临床试验方案，指说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案通常还应当包括临床试验的背景和理论基础，该内容也可以在其他参考文件中给出。试验方案包括方案及其修订版。试验方案必须由有关研究者或研究机构和资助者署明日期和签字，并经有关主管部门审核批准，有法律合同的意义。

2.盲法

盲法也称设盲，指在药物临床试验中使受试者方（受试者及其陪同人员）和/或研究者方（申办者及其委托机构、临床试验机构、其他相关机构等的人员）不知道治疗分组信息，是控制试验偏倚的一项重要措施。具体分类请参见下表：

3. 受试者替换

根据项目方案的设计，受试者首次给药前如果发生脱落，可采用试验前体检合格但未入组的受试者进行替补。在IRT系统中，可以进行受试者替换的流程。受试者替换一般按照随机号的呈现方式分为：镜像替换和倒序替换。

3.1 镜像替换

除根据计划入组数量生成的随机号外，额外准备了供替补受试者使用的备选随机号。替补受试者随机号由随机系统按照“镜像替换”规则进行分配，以便替换的受试者与原脱落的受试者接受相同的给药组别。
例如受试者正式号1001~1042，首次替换号1101~1142，第二次替换号1201~1242。其中随机号1020的受试者需要替换，1020分配的是安慰剂组，替换号将使用1120，并且保证组别一致。在这个例子中，镜像号是在原本正式号之上“+100”，如果1120继续脱落，将继续增加100，赋予替换的受试者1220，并且组别保持一致为安慰剂组。

3.2 倒序替换

除根据计划入组数量生成的随机号外，允许受试者替换的项目额外准备了供替补受试者使用的备选随机号。替补受试者随机号由随机系统按照“倒序替换”规则进行分配，以便替换的受试者与原脱落的受试者接受相同的给药组别。
例如受试者正式号1001~1042，替换号1043~1084。其中随机号1020的受试者需要替换，1020分配的是安慰剂组，替换号将从1084倒序查找第一个安慰剂组的随机号，分配给替换的受试者。保证组别一致。

4. BE类项目药品留样

根据《药物临床试验质量管理规范》（2020.4.26发布，2020.7.1施行）第二十一条第（五）点：研究者应当对生物等效性试验的临床试验用药品进行随机抽取留样。临床试验机构至少保存留样至药品上市后2年。临床试验机构可将留存样品委托具备条件的独立的第三方保存， 但不得返还申办者或者与其利益相关的第三方。

在系统实现上，要求系统增加留样功能的模块，所有完成留样的药品，都在系统中显示“已留样”状态。剩余药品才是可发放的。

如果是盲态的项目，留样的药品各组别的药品比例应该是一致的，保证剩余药品是足够受试者入组用药量。

随机系统

1.IRT系统定义

IxRS (Interactive Voice and/or Web Response Systems), 即交互式响应系统 ，也称为Interactive Response Technology (IRT) systems ，是一种中央化随机系统和发药系统

2.IRT系统的功能

IRT系统的主要功能包括：受试者随机、受试者替换、受试者发药、受试者补药、中心药物供应、数据导出等。

受试者随机：通过IRT系统，研究人员可以在线随机符合随机标准的受试者进入到所有可能的组别。

受试者替换：方案规定的受试者脱落可以补充时，可以使用IRT系统中受试者替换功能，由新的受试者替换脱落的受试者，并且组别不变。

受试者发药：当随机完成后，系统支持对当前受试者进行发药，发放的药物是对应当前受试者随机时的组别，如果是盲态项目，非盲人员均不知晓组别和实际使用药物。

中心药物供应：单一或多中心项目，药物需要从原始仓库运输到参研中心的过程。会要求根据入组速率，已入组受试者人数，药物有效期等制定供应计划，以满足中心药物需求，平衡参研中心药物占用空间的问题。

数据导出：IRT的数据，可以导出随机化分配的实际情况和药物分配的实际情况。

3.IRT系统的应符合的要求 （此部分同EDC）

3.1通过可靠的系统验证

申办者使用的电子数据采集系统，应当通过可靠的系统验证，符合预先设置的技术性能，以保证试验数据的完整、准确、可靠，并保证在整个试验过程中系统始终处于验证有效的状态。

3.2有完整的使用标准操作规程

电子数据采集系统应当具有完整的使用标准操作规程，覆盖电子数据管理的设置、安装和使用；标准操作规程应当说明该系统的验证、功能测试、数据采集和处理、系统维护、系统安全性测试、变更控制、数据备份、恢复、系统的应急预案和软件报废；标准操作规程应当明确使用计算机化系统时，申办者、研究者和临床试验机构的职责。所有使用计算机化系统的人员应当经过培训。

3.3可保留数据修改轨迹

计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据（如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）应当保留；电子数据的整合、内容和结构应当有明确规定，以确保电子数据的完整性；当计算机化系统出现变更时，如软件升级或者数据转移等，确保电子数据的完整性更为重要。

3.4具备权限控制

保证电子数据采集系统的安全性，未经授权的人员不能访问；保存被授权修改数据人员的名单；电子数据应当及时备份；盲法设计的临床试验，应当始终保持盲法状态，包括数据录入和处理。

4.恒瑞在临床试验中常见的IRT系统

目前临床试验中常见的IRT系统有杉互艾尔通IRTON、Medidata RTSM、百奥知RTSM、EndPoint等。