方案偏离

1.背景与定义

根据ICH-GCP，临床研究方案定义了受试者的权利、安全和权益。方案还应根据合理科学原则进行设计、实施、分析、报告，以实现其研究目标。如果研究按照设计进行，所产生的数据理论上可靠且可重复、结果清晰可解释。与方案设定产生偏差的数据，可能会对受试者或数据的可解释性产生负面影响，因此临床上应尽量避免产生方案偏离。

方案偏离（Protocol Deviation）：在临床试验实施过程中，任何有意或无意地偏离或违反伦理委员会已经批准的试验方案和GCP原则的行为，称为方案偏离（protocol deviation）或方案违背（protocol violation）。关于方案偏离和方案违背的定义、记录及报告过程，在不同的试验方案或不同的企业，要求不尽相同。目前行业一般不再细分方案偏离和方案违背，统称方案偏离。

1.1 按重要性分类

重大方案偏离（Important Protocol Deviation）是方案偏离的一个子集，可能会显著影响关键研究数据的完整性/准确性和/或可靠性，或者可能偏离影响受试者的权利，安全或权益。例如，重大方案偏离可能包括违反关键入排标准招募受试者，或未能收集解释主要终点所需的数据，这些极有可能违背医学研究伦理道德，或破坏研究科学性、研究结论的可信度与可靠性。

一般认为符合以下标准之一即为重大方案偏离：

● 纳入不符合入组条件的受试者或应终止研究而未终止；

● 未按要求进行安全性、主要疗效或关键次要疗效指标的检查并影响研究的科学性或受试者的安全；

● 受试者接受了错误治疗并影响其安全或研究结果；

● 受试者使用禁用药物；

● 严重违反GCP原则；

● 同一类型违背方案反复多次发生。

1.2 按责任发生主体分类

研究者或研究机构不遵守方案或GCP原则而造成的方案偏离、受试者的不依从导致的方案偏离、申办方不依从而导致的方案偏离、合同研究组织（CRO）的不依从而导致的方案偏离。一般涉及的内容包括：知情同意书、入选和排除标准、退出试验标准、试验产品的管理/治疗、禁用药物、不良事件/严重不良事件、访视计划/时间窗、操作/检查等。

1.3 按严重程度分类

针对已发现的方案偏离/缺陷或不合规项进行分级，通常分为：严重、主要、一般。严重程度更多偏向于临床运营评估，用以指导纠正与预防措施（Corrective Action and Preventive Action，CAPA）的制定，以规范临床试验的开展。

● 严重（Critical）：直接违反具体的监管和GxP要求，影响数据的质量和完整性，或影响受试者的权利、安全或福祉。严重级别的方案偏离可能导致监管机构拒绝临床试验数据，或需要采取法律手段处理。严重事件可以是反复出现的主要偏离、低劣的数据质量或/和缺失原始文档等情况，故意操控和歪曲数据属于此类。

● 主要（Major）：指任何条件、操作或流程存在缺陷，可能导致受试者权益、安全和健康受到伤害，或使数据质量和完整性受到损害。主要级别的发现是直接违背GCP 原则的一些严重问题。主要级别的方案偏离引发数据被拒绝的可能和/或可能需要采取法律手段处理。主要事件可以是反复出现的偏离情况或/和大量一般缺陷的情况。

● 一般（Minor）：指任何条件、操作或流程存在缺陷，但不太可能导致受试者权益、安全和健康产生伤害，或使数据质量和完整性受到损害。一般事件通常不会导致监管机构拒绝临床数据，但表明需要改善条件、操作和流程。一般缺陷数量众多，可能表明试验数据质量较差，可视情况合并等同于主要缺陷，这些发现可能会对如何提高质量或减少未来发生偏离的可能性提供建议。

● 纠正和预防措施（CAPA）：纠正和预防措施的目的是收集信息、分析信息、识别和调查产品和质量问题，并采取适当和有效的纠正和/或预防措施以防止其再次发生。

• 纠正行动：指为消除已发现的计划外事件和/或问题而立即采取的措施。
• 纠正措施：指为消除已存在的偏离或其他意外情况的原因而采取的措施，以防止其再次发生。
• 预防措施：指为消除潜在的偏离或其他意外情况的原因而采取的措施，以防止其发生。

 

2.方案偏离的管理

方案偏离的管理过程复杂多样，并受到识别和分类定义的各类影响。这些定义差异与各方的流程效率低下有关，阻碍了重大方案偏离的快速识别。TransCelerate制作了一张图展示方案偏离的大致管理流程，包含：方案偏离的分类与计划、识别与收集、确认、审核分析、报告归档，而培训贯穿于整个管理过程中。

图：方案偏离管理流程图

 

2.1 分类与计划

通常根据公司政策、SOPs、方案、SAP、质量与风险管理要求，临床试验会将方案偏离进行分级、分类。建议尽可能使用相同分级分类标准，必要时拓展，以减少分级、分类的可变性，有助于支持分析、保证报告一致性。

方案偏离评估计划（Protocol Deviations Assessment Plan, PDAP）可作为独立文件创建，或纳入现有的综合质量和风险管理计划（Integrated Quality and Risk Management Plans, IQRMP）。无论采用何种形式，行业建议将其与方案制定一起创建，并作为一份可更新的文件进行保存，直到终版研究数据被审查。作为一个可更新的文档，管理过程中应采用适当的版本控制措施。

2.2 识别与收集

临床监查员、数据管理人员、医学经理和临床编程员从不同的来源识别方案偏离的可能性，目前方案偏离的定义往往被过度解释，导致列入方案偏离报告的条目非常之多，因此在识别和收集开始之前，需要向识别人员进行培训。

方案偏离通常通过编程或手动流程进行识别。手动识别的方法可能有所不同，但应侧重于电子数据采集系统中未获知的信息。基于风险的质量管理方法的逐步推广，临床试验可能无法识别所有方案偏离，但重大方案偏离的识别仍然是重中之重。

图：方案偏离识别流程图

2.3 确认

识别方案偏离的人员将信息收集记录下来后，研究团队成员应周期性地确认各记录所属的分类。如果方案偏离被错误地分级、分类或报告，则应向识别方案偏离的人员提供反馈和可能的再培训。由于识别方案偏离的人员众多、收集方法多样，方案偏离的记录也需要进行一定的数据比对/确认，并解决所有差异，比如：重复的方案偏离，数据点和方案偏离之间的一致性（如果临床数据库中的数据点转录错误，一旦纠正可能就不存在方案偏离）。

2.4 审核分析

研究团队通常进行定期审查，监测临床研究数据，并在临床研究期间持续进行分析。在分析阶段，应评估确定方案偏离对SAP中定义的分析集和人群的影响。重大方案偏离是用于确定哪些受试者被排除在“按方案”分析研究人群（符合方案集，Per Protocol Set, PPS）之外的因素之一，也可能影响统计分析中使用的具体数据点。

每家公司应确定何时完成其方案偏离管理流程（方案偏离评估计划定稿、方案偏离记录审核定稿等），行业建议在数据审核会后完成定稿。

2.5 报告归档

重大方案偏离通常会被总结并纳入临床试验报告（Clinical Study Report, CSR）并存档。行业上建议将非重大方案偏离存档在经过验证的存储库或系统中，以支持审查和报告（例如，临床试验管理系统[CTMS]、电子数据采集[EDC]、试验主文件[TMF]或自定义系统），以及支持PD数据集分析（例如，SDTM）。

 

3.展望

目前本司对于方案偏离的识别收集主要依赖于人工识别、外挂表记录，一体化系统中的方案偏离管理模块即将面世，也许能打破这种困境。相信如何识别方案偏离、方案偏离的分级和分类、一般方案偏离升级到重大方案偏离的判断标准、主要项目团队成员在识别方案偏离中的职责等既往棘手的关注点，也会随着这个系统的面世逐步完善。

参考资料：TransCelerate - Protocol Deviations in Clinical Trials (transceleratebiopharmainc.com)